生物医学科学中的专利和知识产权：两个故事中的历史

　　伊夫。这篇文章是对美国制药领域政府资助的知识产权许可制度的一种毁灭性批评。它表明，这相当于一个制药公司的致富计划。

　　我必须承认，由于今天非常落后，我没有读到KLG在他的帖子后面链接的一篇论文，该论文讨论了NIH与私营部门在“新药批准”上的支出。我非常确信，事实比这篇文章所显示的更糟。我的一个好朋友是生物医学工程师，后来获得了法律学位。她的第一份工作是在美国国立卫生研究院。她写了第一个关于知识产权许可的联邦语言，并且非常自豪的是，20多年后，80%的她的语言仍然在许可中。

　　后来，她在一家大型制药公司的法务部工作，最终在一家专门从事FDA工作的知识产权精品店工作。她的许多合作伙伴都是前FDA专员。

　　她指出，到那时(2000年代后期)，大约88%的所谓新药申请实际上是为了延长专利寿命而进行的小改动(想想看，你每8小时服用一次的药片现在被改成了一天服用一次)。由于谷歌的状态，我无法得到任何最新的发现。

　　因此，“新药批准”绝大多数不是为了真正的新药，而是为了制药公司的暴利。这也解释了为什么，正如链接的论文所示，他们在这项“研究”上花费如此之少。

　　自1995年以来，他在三所美国医学院担任研究和学术职位，现任生物化学教授兼副院长。他进行并指导了蛋白质结构、功能和进化的研究;细胞粘附和运动;病毒融合蛋白的机制;以及脊椎动物心脏的组装。他曾在国家任职他和他的学生的研究得到了美国心脏协会、美国癌症协会和国家癌症研究所的资助美国国立卫生研究院

　　1980年底，国会通过了《专利商标法修正案》，并于1980年12月12日由我们的第一位新自由主义总统吉米·卡特签署成为法律，这一天是罗纳德·里根当选后的跛脚鸭国会的最后一天。这项立法通常被称为1980年的贝-多尔法案，由印第安纳州参议员伯奇·贝和堪萨斯州参议员罗伯特·多尔发起。在过去的40年里，人们写了很多关于这项法律的文章，它可以被描述为扭转了“几十年来政府的政策，允许科学家、大学和小企业申请专利，并从他们通过联邦资助的研究获得的发现中获利”。

　　自然，商业媒体对此充满了热情。《经济学人》称Bayh-Dole“鼓舞人心”，并有可能“扭转美国在工业上的急剧下滑”。尽管这条法律现在经常被认为是为了消除阻碍美国科学发展的“枷锁”，但这并不是最初的理由。1973年10月的赎罪日战争后，石油输出国组织(OPEC)实施禁运，导致1973年的石油危机，这表明经济陷入了困境[1]。Bayh-Dole法案的通过是为了将美国工业从萧条中拯救出来。它没有做到这一点，但它确实改变了生物医学研究。虽然从个人有限的经验中得出结论是不正确的，但我在Bayh-Dole时代开始时是一个感兴趣的人，我的职业生涯一直在观察Bayh-Dole“之前”到“之后”的变化。

　　也许这些变化是不可避免的。它们是否对生物医学科学有益仍然是一个问题[2]。我对《Bayh-Dole》法案的通过(它被置若罔闻)最初的反应是，“太好了!这意味着我们(指我们所有人)将为所有事情至少支付两次费用:第一次是由美国国立卫生研究院资助的研究，第二次是大型制药公司和大型医药公司在他们没有建立的基础上利用专利。”对于那些想要深入研究生物医学文献的人来说，PubMed数据库中“Bayh-Dole”的链接在这里。法律分析(付费墙)很有趣，但目前超出了我们的范围。

　　关于1980年Bayh-Dole法案的基本问题是:它对科学，特别是生物医学科学有好处吗?当然，这取决于“好”的含义。最近的两篇论文谈到了这个问题:“NIH和私营(企业)部门哪个更重要?”"在生物医学科学的进步中。

　　让我们从NIH和私营部门资金对新生物制药批准的相对贡献开始(Schulthess et al.， 2023，开放获取)。这篇论文并没有涉及所有的生物医学科学，这是不可能的，但它确实涵盖了大多数人在考虑这个话题时所想到的，即用于治疗疾病的大型制药公司和大型医药公司的产品。这在持续大流行期间尤为重要。本研究的目的是确定公共(NIH)和企业资助对获得授权在患者身上使用生物制药的相对重要性。方法检查了与2000年(23年前)授予的23,230项NIH拨款相关的研究项目。这些都经过审计，以说明导致临床开发和潜在的FDA批准的专利。8126项专利导致41种可能的治疗方法在临床试验中进行测试，其中18种获得了FDA的批准:

　　23,320项授权;8,126项专利;41项潜在疗法;18项FDA批准。

　　结果显示，美国国立卫生研究院为18种fda批准的疗法提供的资金总额为6.67亿美元，企业资助总额为443亿美元。确切地说:“公共和企业资金水平与FDA批准可能性的逻辑回归表明，企业部门资金与FDA批准可能性之间存在显著的正相关关系(p≤0.0004)。企业资助与FDA批准的可能性之间的关系是负相关的，在统计上并不显著。”关键信息:

　　18种被批准的疗法:NIH每提供1美元，企业资助总额为66.12美元。

　　这篇论文的结论是，“基础发现的发展需要大量的额外投资，合作伙伴关系，以及私营部门承担的财务风险，如果治疗方法要成为fda批准的药物。”该研究小组特别感兴趣的是:“我们发现公共资金与治疗获得FDA批准的可能性之间存在潜在的负相关关系，这需要进一步的研究。”

　　这意味着大量的工作。他们的表格和数据令人印象深刻，他们的结果表明，在美国，公共资金并不是创新疗法出现的主要动力。更重要的是，“这一问题直接关系到当前关于联邦进行权的监管辩论，即如果联邦机构确定有必要采取行动来缓解健康或安全需求，那么美国政府有权收回由公共资助并授权给私人公司的知识产权。”我想这是真的。但也应该注意到，自从Bayh-Dole法案成为法律以来，联邦政府一直极不情愿使用其“游行权利”来“追回”任何东西。截至2015年，这已经被考虑了四次，每次“政府”都失败了。正如Alexander Zaitchik在《拥有太阳报》(今年早些时候在这里进行了评论)中所述，在2019冠状病毒病期间，由于通常的嫌疑人激进地行使知识产权，试图使用一种形式的游行权利未能成功。

　　从表面上看，他们数据的统计意义令人印象深刻。他们在表4中的逻辑回归(p≤0.0004)表明，公司投入的资金越多，生物制药上市的可能性越高[3]。是的。逻辑回归还显示，医学生学习得越多，他/她越有可能在国家医学检验委员会(National Board of medical Examiners)的考试中取得好成绩(例如心脏病学)。

　　关于NIH花的钱越多，获得批准的治疗方法就越不可能的发现呢?据说这一结果与圣地亚哥地区的另一项研究相一致，圣地亚哥地区是加州大学圣地亚哥分校(UCSD)、索尔克生物研究所、斯克里普斯研究所和许多其他类似的高实力研究机构的所在地[4]。在此期间，大圣地亚哥地区获得了32亿美元的NIH拨款。是的，这是一大笔钱，但它在10年里分散在许多不同的机构中。这篇支持性论文使用了1990年至2000年间首次公开募股(IPO)公司的数据，这是生物技术领域很久以前的事情了。它“分析了这些公司的‘成功’概率如何取决于不同公司的特征……成功的概率受到员工数量和IPO金额的积极影响。”是的，在其他条件相同的情况下，公司规模越大，资金越多，就越有可能取得成功。

　　最后，用Schulthess et al. 2023的话说(重新格式化并进行了非常轻微的编辑):

　　而每个部门(公共部门和公司)都在赚钱创造贡献,这项研究的结果 驳斥公共部门只负责应对的错误格言所有的创新都是不可能的． 这个公司结论是错的这与过去几十年发表在同行评议的科学期刊上的研究结果一致。

　　然而，许多政策制定者、记者和学者却不这么认为继续支持质疑的立场，甚至否认私营部门的作用创新疗法的发现和发展。

　　这样的公司公司里持续的怀疑最近围绕诸如……等问题的卫生政策辩论的背景游行权利是一种干扰为病人和他们的家人拼命寻找治疗方法。

　　希望本研究对私营部门与公共部门对生物制药研究和创新的贡献的客观考察将有助于更好地为当前和未来的政策辩论提供信息。

　　第一点揭示了本研究的主要动机和期望。绝对没有人相信公共部门应该对所有的创新负责。其次，虽然有理由提出问题，主要是关于大型制药公司和大型医药公司的工作基础，但没有人否认企业部门在创新疗法的发现和开发中所起的作用。第三，这对极少数人来说是一件分心的事，但大型制药公司是否已经听到了有关“进军”权利的脚步声，而这些权利尚未在很大程度上得到应用?第四，关于客观性，如今在同行评议的科学论文中，在摘要之后要读的第二件事(或第一件事)是致谢/资助部分。我毫不怀疑，本文中的数据是客观收集和分析的，这项研究“得到了美国药物研究与制造商协会(PhRMA)、安进公司(Amgen Inc.)、生物技术创新组织(BIO)、葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)、诺华国际公司(Novartis International AG)、赛诺菲公司(Sanofi s.a.)和辉瑞公司的资助”。

　　那么，有什么方法可以梳理出公众和企业对生物医学科学进步的支持的相对贡献吗?客观地说，Schulthess等人(2023)表明，在所研究的案例中，企业资金使新型生物制药的公共资金相形见绌。这并非完全出乎意料，但它也取决于研究资金的使用方式。最近的另一篇论文从不同的角度解决了这个问题:NIH资助有助于2010-2019年批准的药物的市场独占性和Bayh-Dole的公共利益保护的专利(Ledley和Galkina Cleary, 2023)。Schulthess等人(2023)考虑了单个年份(2000年，或不止一个科学世代以前)的个人资助。Ledley和Galkina Cleary(2023)考虑了出版物，这可能是比赠款更好的目标。出版物当然更引人注目，而且它们经常超出资助它们的基金的具体目标，这是它们应该做到的。

　　从2010年开始的10年间，NIH资助了与所有356种获批药物相关的基础或应用研究。其中313种(88%)药物至少有一项专利。这些文献包括35万份出版物，得到了34.1亿年的资助和1640亿美元的NIH项目年成本(17%应用/83%基础)。这项研究产生了22360项专利，其中119项被引用，保护了313种药物中的34种。这些专利来自769个项目年，耗资9.5亿美元。总体而言，只有1.5%的NIH应用研究经费和0.38%的基础研究经费与专利有关。

　　从表面上看，这“表明NIH的研究资金很少用于提供市场排他性的专利，并且受Bayh-Dole法案的约束，该法案在研究的实际应用、合理使用和定价以及公共部门投资的回报方面促进了公众利益。”这表明Bayh-Dole法案在保护由nih资助的研究推动的制药创新中的公众利益方面的能力有限。”或者它可以被理解为企业部门基本上完成了生产药物和其他预防、治疗或治愈疾病的干预措施的所有艰苦工作，这是Schulthess等人(2023)的首选结论。

　　此前的研究表明，2014年批准的1453种药物中，55%是在学术机构首次合成的。从1965年至1992年，76%对医疗实践影响最大的药物得到了公共资金的支持，1992年至2016年，54%的“最具变革性”药物的基础科学里程碑是在公共部门实现的”。总的来说，这种公共支持的研究提高了药物开发的效率。尽管如此，在“NIH资助在制药创新中的示范作用”与“DrugPatentWatch”(需要订阅)中NIH资助的专利的有限代表性之间存在差异。

　　可能的解释包括:

　　NIH资助生产大幅 发表了更多关于药物靶点的研究 2010-2019年批准的，而不是已发表的药物本身的应用研究． 这是应该的。如果没有这项研究，药理学在很大程度上仍将是一种治疗疾病的流行方法[5]。例如，伊马替尼(格列卫，新浪潮中早期的畅销抗癌药物)是由尼古拉斯·莱登和他的同事在Ciba-Geigy(后来与山德士合并成立诺华)开发的。但是，如果没有确定伊马替尼需要击中的目标才能发挥作用，就不会有任何结果。成千上万的科学家已经确定蛋白质磷酸化是细胞调节的基本关键。伊马替尼的靶点是突变的BCR-ABL蛋白激酶，由费城染色体上的基因融合形成(1959年在后来的福克斯蔡斯癌症中心发现)。BCR-ABL导致慢性白血病慢性粒细胞白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和其他癌症。没有已知的靶点，没有格列卫，也没有ABL的抑制作用。格列卫的这些前身都没有获得专利，甚至没有人可能去申请想想这个(这是生物学和化学作为学科发展的另一个不同之处)。专利，而不是科学，是Bayh-Dole的主体和客体。

　　美国国立卫生研究院支持的许多研发新药的相关研究都是以项目奖励和其他职业发展项目的形式进行的。这些通常不是针对任何一个特定的药物靶点，很少针对特定的药物。专利不是这些资助机制的目标。

　　对新知识的学术研究与其公开传播和保留可申请专利的秘密之间仍然存在着一种残余的、固有的紧张关系。

　　这些观点代表了真理的核心:NIH对研究的支持(以及其他拥有大型生物医学研究机构的国家的类似机制)构成了生物医学科学的基础。没有这个基础，大制药公司和小制药公司将仍然没有实际的目标，他们需要运作的持续关注。

　　为了保持对这里讨论的研究支持的认可，本研究中使用的数据来自DrugPatentWatch。该研究的前一个版本也发表在“政府作为生物制药创新的第一投资者:2010-2019年新药批准的证据”中。新经济思想研究所工作论文133辑。2020(2021修订)。这篇论文可以在SSRN上找到。Ledley和Galkina Cleary(2023)中没有列出其他相关方。

　　Ledley、Galkina Cleary等人最近发表的另一篇论文包括了这里讨论的一些材料:2010-2019年(2023年，开放获取)，美国国立卫生研究院与制药行业在新药批准方面的研究支出比较。本文中的数据清晰明了，我认为这是对传统统计数据的合理使用:

　　这项横断面研究的结果发现，从2010年到2019年，NIH对批准的药物的投资不低于制药行业的投资，对基础研究和应用研究、失败的临床试验、资本成本或贴现率进行了可比的核算。国家卫生研究院和工业投资的相对规模可以为校准药物创新投资的社会和私人回报的平衡提供成本基础。

　　关键是最后一句话:药物创新需要NIH(包括类似的资助机构)和行业，而NIH提供了基础。如果要保持生物医学科学作为公益事业和作为生物医学形式的营利行业之间的平衡，就必须认识到这一点。Schulthess等人(2023)没有认识到这一点。Galkina Cleary及其同事的论文确实认识到了公共科学和企业科学的作用，而且他们的结果是最近的，也更有针对性。

　　然而，问题依然存在。Bayh-Dole的颁布是为了重振美国工业，但它并没有真正做到这一点。但它确实改变了生物医学研究的实践方式，同时也催生了数千家初创企业，因为许多机构都试图追随麻省理工学院在“技术转移”方面的脚步。其中大部分都消失得无影无踪。这种变化的一个案例是Epogen，它是细胞因子促红细胞生成素的商品名称。这种小蛋白质刺激红细胞的产生，并成为安进公司的专利重磅产品。安进公司与百健和基因泰克公司一起，是在贝多公司之前成立的少数大型生物技术公司之一。

　　但促红细胞生成素(当时还不是Epogen)并不是由安进公司的科学家发现的。取而代之的是，促红细胞生成素在1977年被芝加哥大学尤金·戈德瓦塞尔的研究实验室鉴定并纯化到同质性(pdf)。这是前重组DNA/克隆，40多年前，一种费力纯化的蛋白质是其存在的“证据”。我在实验室的第一个任务与此非常相似，所以这篇论文让我想起了以前的技术。Goldwasser的研究得到了能源研究与发展管理局(能源部的前身)和美国公共卫生服务基金HL-16005-03的支持。“HL”表示资助来自NIH的国家心肺血液研究所，“03”表示资助的第三年;1977年的在线数据无法获得，但这里列出了1985-1998年Goldwasser的NIH资助，包括促红细胞生成素的资助。

　　根据这个相当形式的案例研究，在Bayh-Dole的赞助下，“安进承诺，如果Epogen作为药品出售，将向Eugene Goldwasser(可能还有芝加哥大学)支付销售收入的1%作为技术费用”。Epogen被提出出售，但根据其他消息来源，Goldwasser教授从未得到报酬[6]。克隆和生产活性促红细胞生成素(一种包裹着糖的小而复杂的蛋白质)在当时是一项技术绝活，但如果没有公众对促红细胞生成素的发现和表征的慷慨支持，这是不可能发生的。类似的案例研究可以在其他产品上重复进行。

　　因此，我们为Epogen支付了两次，很多次(1992年至2017年美国销售额:556.3亿美元)。这无疑是值得的，因为对于那些因肾衰竭和癌症引起的贫血患者来说，Epogen是必不可少的生物药物[7]。但代价是什么呢?而且代价不仅仅是金钱，本周的这个故事和之前的一些故事都说明了这一点。科学优先权、专利资格和财富是不适应激励的梦想吗?是的。Bayh-Dole无法回答这些问题，但问题仍然存在:谁的知识产权，谁为此付出了什么代价?

　　笔记

　　[1]在我看来，杰佛逊·考伊的《活着:20世纪70年代和工人阶级的最后日子》从正确的角度描述了20世纪70年代的经济。可以说，在上世纪70年代的大部分时间里，经济完全一团糟，甚至在1974年尼克松中期选举后新自由主义崛起之前，国会中出现了如此多的“技术官僚”;这些政治家后来被称为雅达利民主党人。

　　[2]生物学作为一门独立于工业影响而发展起来的科学学科。尽管早期的解剖学家、生理学家和微生物学家都来自医学，但在19世纪的大部分时间里，治疗艺术仍然是一门独立的学科。这种情况直到最近才有所改变。化学作为一门学科是由化学工业发展起来的，最初主要是在德国，后来在英国和美国(但不仅仅是在这些国家)。比如，看《淡紫色:一个人如何发明了一种改变世界的颜色》。这种差异是如何影响生物学和化学的发展轨迹的，它们在哪里交叉，在哪里相互补充，又在哪里分化。我没有跟上最近的研究，但这应该是一个肥沃的领域。

　　[3]不详细说明，这个p值表明，根据传统的统计分析，数据“错误”的可能性很小。

　　[4]美国主要的生物技术中心是波士顿、西雅图、旧金山和圣地亚哥，还有一些分散在其他地方的岛屿(如加利福尼亚州千橡市的安进公司)。有几个地区试图成为生物技术中心，但收效甚微。斯克里普斯佛罗里达校区已被佛罗里达大学接管。

　　[5]约翰·霍普金斯大学现代医学教育的创始人威廉·奥斯勒爵士最喜欢的一句话，如果医科学生多听几句就好了:“如果没有人体解剖学和生理学的全面知识，你就不可能成为一名称职的外科医生，而没有生理学和生物化学知识的内科医生则会漫无目的地挣扎，永远无法对疾病有任何准确的认识，就像在开一种宣传药，治疗疾病，又治疗病人……通常不知道是哪一种。”没有目标，生物制药就不存在。

　　[6]尤金·戈德瓦塞尔是一位老派的生物化学家，和许多教我的人是同时代的。他为安进公司提供了纯化的促红细胞生成素，可能只有珍贵的一毫克或更少。长话短说:安进的科学家们确定了Goldwasser的促红细胞生成素的部分氨基酸序列，并利用这些信息使用早期的重组DNA技术克隆蛋白质，这种技术原始、昂贵、要求高、耗时。我的第一个克隆是用同样的预pcr技术产生的。因此，克隆体是“他们的”，即使没有戈德瓦塞尔的蛋白质，他们也无法完成这项工作。正如他后来所指出的那样，Epogen销售额的1%将为他的实验室在很长一段时间内提供高水平的资金。芝加哥没有申请专利，戈德瓦塞尔博士也没有跟进，但他为自己的发现为这么多人提供了治疗而感到自豪。

　　[7] EPO也在世界反兴奋剂机构的禁用物质名单上。